Comment agissent les hormones ? Récepteurs, signalisation et influences physiques

Les hormones sont des messagers chimiques produits par des cellules spécialisées. Elles participent à la régulation du métabolisme, de la croissance, de la reproduction, du sommeil, de la réponse au stress et de nombreuses autres fonctions.

Leur action ne dépend pas seulement de leur concentration. Elle dépend aussi de leur rythme de sécrétion, de leur transport, de leur transformation, du nombre de récepteurs présents et de l’état physiologique de la cellule cible.

Une hormone n’agit que si la cellule peut recevoir son message

Une hormone peut circuler dans l’ensemble de l’organisme sans agir sur toutes les cellules. Pour répondre, une cellule doit posséder un récepteur capable de reconnaître cette hormone.

L’ancienne comparaison entre une clé et une serrure reste utile pour expliquer cette sélectivité. Elle est cependant trop statique.

Un récepteur est une protéine mobile. Il peut adopter plusieurs conformations. Deux mécanismes participent fréquemment à la reconnaissance du ligand :

• dans l’ajustement induit, la liaison modifie la conformation du récepteur ;

• dans la sélection conformationnelle, l’hormone stabilise une conformation déjà présente dans l’ensemble des états possibles du récepteur.

Ces mécanismes peuvent se succéder ou coexister.

La réponse dépend également de l’affinité du récepteur, de sa densité à la surface ou dans le noyau, de ses partenaires moléculaires et des voies de signalisation disponibles dans la cellule.

Les récepteurs membranaires

Les hormones peptidiques et protéiques, comme l’insuline, la TSH ou l’hormone de croissance, ne franchissent généralement pas librement la membrane cellulaire.

Elles se fixent sur un récepteur membranaire. Celui-ci transmet le signal vers l’intérieur de la cellule.

Plusieurs catégories de récepteurs existent :

• les récepteurs couplés aux protéines G, utilisés notamment par l’adrénaline, le glucagon ou la TSH ;

• les récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l’insuline ;

• les récepteurs associés à des kinases, utilisés par plusieurs cytokines et hormones de croissance.

Le signal peut alors activer des seconds messagers comme l’AMP cyclique, le calcium, l’inositol triphosphate ou le diacylglycérol. Ces voies modifient l’activité des enzymes, le transport des nutriments, la sécrétion cellulaire ou l’expression des gènes.

L’effet initial peut apparaître en quelques secondes ou minutes.

Les récepteurs intracellulaires

Les hormones stéroïdes, comme le cortisol, l’aldostérone, les œstrogènes et la testostérone, agissent principalement par l’intermédiaire de récepteurs intracellulaires.

Après la liaison, le complexe hormone-récepteur peut rejoindre le noyau et se fixer sur certaines régions de l’ADN. Il recrute alors des coactivateurs ou des corépresseurs qui modifient la transcription de groupes de gènes.

Les hormones thyroïdiennes T3 et T4 agissent également par des récepteurs nucléaires. Leur entrée dans les cellules nécessite toutefois des transporteurs membranaires spécifiques. T4 peut ensuite être convertie localement en T3, la forme possédant la plus forte activité sur les récepteurs nucléaires.

Ces mécanismes génomiques sont relativement lents, mais leurs effets peuvent durer plusieurs heures ou davantage.

La séparation entre voies membranaires et nucléaires n’est pas absolue

Les hormones stéroïdes peuvent aussi produire des effets rapides à partir de la membrane ou du cytoplasme. Ces effets dits non génomiques mobilisent des kinases, des flux calciques et d’autres systèmes de signalisation.

Inversement, les hormones hydrosolubles agissant sur la membrane peuvent finalement modifier l’expression de nombreux gènes.

L’action hormonale forme donc un réseau dans lequel les voies rapides et lentes s’influencent mutuellement.

L’importance du rythme de sécrétion

Une concentration hormonale isolée ne décrit qu’une partie de la régulation endocrine.

De nombreuses hormones sont sécrétées de manière pulsatile, circadienne ou ultradienne. Le cortisol présente un rythme journalier auquel se superposent des pulsations plus courtes. La GnRH doit être libérée par pulsations pour stimuler correctement la sécrétion de LH et de FSH.

Une stimulation continue peut provoquer une désensibilisation ou une internalisation des récepteurs. Deux concentrations moyennes identiques peuvent donc produire des réponses différentes selon leur organisation temporelle.

Synergie, antagonisme et permissivité

Les hormones fonctionnent en réseaux.

L’insuline et le glucagon exercent des effets généralement opposés sur la glycémie. L’adrénaline et le glucagon peuvent converger vers une augmentation de la production hépatique de glucose.

Certaines hormones exercent aussi une action permissive. Les hormones thyroïdiennes augmentent par exemple l’expression ou la sensibilité de certains récepteurs adrénergiques. Elles modifient ainsi la réponse des tissus aux catécholamines.

L’effet final dépend de la concentration relative des hormones, de l’organe concerné, de l’état nutritionnel et de la sensibilité des récepteurs.

Les médicaments combinant un agonisme du récepteur du GLP-1 avec celui du glucagon illustrent cette complexité. Il ne s’agit toutefois pas de démontrer que l’insuline et le glucagon deviennent globalement synergiques. Ces traitements exploitent des effets différents sur l’appétit, la glycémie et la dépense énergétique.

Les protéines possèdent-elles une dynamique vibratoire ?

Les protéines ne sont pas des structures rigides. Elles présentent des mouvements thermiques et des fluctuations qui s’étendent sur différentes échelles de temps.

Certains mouvements collectifs peuvent être étudiés par spectroscopie infrarouge ou térahertz et par simulation moléculaire. Ils contribuent aux changements de conformation, à l’allostérie et à la transmission du signal à l’intérieur du récepteur.

Cette dynamique est une propriété biophysique normale des protéines. Elle ne démontre pas que les hormones communiquent avec leurs récepteurs par émission d’une fréquence électromagnétique spécifique.

La mécanotransduction : quand une force devient un signal biologique

Les cellules peuvent détecter des pressions, des tensions, des étirements ou des vibrations. Ce phénomène est appelé mécanotransduction.

Les forces mécaniques peuvent agir sur :

• les intégrines et les points d’adhésion ;

• le cytosquelette ;

• les canaux ioniques mécanosensibles ;

• la membrane et la matrice extracellulaire ;

• le noyau et l’organisation de la chromatine.

Une force mécanique peut ainsi être transformée en signal biochimique. Elle peut modifier les flux de calcium, l’activité de certaines kinases et l’expression des gènes.

Une étude réalisée sur des cellules thyroïdiennes de rat a montré que des oscillations mécaniques pouvaient augmenter l’activité métabolique, la production d’espèces réactives de l’oxygène et l’expression de la thyroglobuline et du transporteur de l’iodure. Ces résultats illustrent une mécanotransduction possible.

Ils ne permettent cependant pas de conclure que la voix stimule la thyroïde chez l’être humain, ni d’en déduire un traitement des maladies thyroïdiennes.

Qu’en est-il des champs électromagnétiques ?

Des champs électromagnétiques suffisamment caractérisés peuvent influencer certains systèmes biologiques. Le résultat dépend de la fréquence, de l’intensité, de la forme du signal, de la durée d’exposition et du modèle étudié.

Cette question concerne l’influence d’un facteur physique extérieur sur la cellule. Elle ne constitue pas une nouvelle explication de la reconnaissance normale entre une hormone et son récepteur.

Aucune donnée solide ne montre qu’une hormone transmet son message physiologique à distance par une émission électromagnétique propre.

Les ondes scalaires

L’hypothèse selon laquelle l’ADN ou les hormones communiqueraient par des « ondes scalaires » n’est pas soutenue par des preuves expérimentales reproductibles.

Elle ne doit pas être présentée comme une piste scientifique équivalente à la dynamique moléculaire ou à la mécanotransduction. Ces dernières reposent sur des mécanismes physiques identifiés et mesurables.

Conclusion

L’action hormonale repose sur une reconnaissance moléculaire, des changements de conformation des récepteurs et des cascades de signalisation intracellulaire.

Cette action est modulée par la concentration, le rythme de sécrétion, la disponibilité des récepteurs, le métabolisme de l’hormone et les interactions avec d’autres signaux.

Les cellules sont également sensibles aux forces mécaniques et, dans certaines conditions, aux champs physiques extérieurs. Ces influences peuvent modifier la réponse hormonale. Elles ne remplacent toutefois pas les mécanismes biochimiques établis et ne démontrent pas une communication hormonale à distance.